El genoma humano nuclear consiste en aproximadamente 3 mil millones de nucleótidos repartidos en los 23 pares de cromosomas, los cuales pueden contener desde 50 hasta 250 millones de pares de bases cada uno. Además, existe el genoma mitocondrial que es circular y contiene aproximadamente 16,600 pares de bases y 37 genes, el cual se replica autónomamente del nuclear y pueden existir varias copias por célula dependiendo del tejido.

El núcleo de la célula contiene aproximadamente el 99% del ADN celular; el resto se encuentra en mitocondria. El tamaño total del genoma humano es de 3,200 millones de nucleótidos y de éstos, cerca de 3000 mil millones son eucromatina. Existen aproximadamente 35, 0000 genes en el Humano y la mayoría codifican para proteína, aunque el 5-10% son genes para ARN no traducible (no codifican). La unidad estructural de la cromatina es el nucleosoma que está formado por complejos histonas (H2A, H2B, H3 y H4 en el octámero y H1 enlazadora) y ADN enrollado. Las histonas son modificables (acetilación y metilación) y regulan el grado de expresión de genes.

Imagen esquemática del nucleosoma

Los genes que codifican para proteínas contienen generalmente un sitio de iniciación y uno de terminación de la transcripción, secuencias de exones, secuencias de intrones y secuencias promotoras que regulan la iniciación de la transcripción. Además, existen secuencias aumentadoras e inhibidoras de la transcripción que regulan la expresión de varios genes. Estas son las que permiten, por ejemplo, cambios de expresión genética por efectos hormonales o nutricionales.

La secuencia de nucleótidos del ADN sirve de molde para la síntesis de nuevas copias de ADN (replicación), para la síntesis de moléculas de ARN (transcripción) y éstas para la síntesis de proteínas (traducción). Esta transferencia de información genética de ADN a ARN a Proteína se le conoce como el “Dogma Central de la Biología Molecular”.

Las estructuras generales de las proteínas son las siguientes:

a) Primaria: Es la secuencia de aminoácidos.

b) Secundaria: Son las formas de alfa hélice o formas beta por enlaces de hidrógeno.

c) Terciaria: Es el plegamiento tridimensional que adquiere cada proteína.

d) Cuaternaria: Es la formada cuando dos o más polipéptidos se enlazan para constituirse en subunidades de una proteína.

La estructura secundaria y terciaria de cada proteína está dada por su secuencia de aminoácidos (Estructura primaria) y por lo tanto está determinada por la secuencia de ADN del gen que la codifica. Los ARNm son transportados del núcleo al citoplasma y allí son traducidos a proteínas en los ribosomas.

Estructuras protéicas

Transporte y localización de las Proteínas.

Una vez sintetizadas las proteínas se transportan a sus diferentes destinos intra o extracelulares a través del reconocimiento de señales que se encuentran en las mismas estructuras de las proteínas y son las siguientes:

  1. Proteínas de secreción, enzimas lisosomales y receptores de membrana, tienen un péptido señal hidrofóbico aminoterminal.
  2. Proteínas nucleares tienen una secuencia de aminoácidos básicos en medio de su secuencia.
  3. Proteínas mitocondriales tienen un péptido señal básico aminoterminal.
  4. Proteínas Peroxisomales tienen la secuencia Serina-Lisina-Leucina (SKL) en su extremo carboxilo terminal.

Las proteínas que se transportan a diferentes organelas generalmente son asistidas por proteínas “chaperones moleculares”, los cuales también facilitan la adquisición de la estructura terciaria y cuaternaria de las proteínas.

Niveles de regulación de la expresión genética

a) Transcripcional: Síntesis de ARN a partir de su molde de ADN.

b) Postranscipcional: Procesamiento y maduración del ARN heterogéneo nuclear y estabilidad y tansporte del ARN mensajero.

c) Traduccional: Velocidad de síntesis de la proteína en ribosomas.

d) Postraduccional: Transporte de la proteína a su sitio funcional, estabilidad de la proteína y modificaciones covalentes (fosforilación, acetilación, ubiquitinación, hidrólisis)

Transcripción genética

Depende de secuencias de ADN promotoras basales y elementos de respuesta reguladores. A las primeras se unen los factores de transcripción, como TF II que interaccionan con la ARN polimerasa II que transcribe genes que codifican para proteínas. A los elementos de respuesta se unen receptores nucleares como son por ejemplos los de hormonas esteroides, vitamina D, ácido retinoico, hormonas tiroideas, receptores activadores de proliferación peroxisomal (PPARs).

En la regulación de la transcripción también participa la cromatina a través de cambios Epigenéticos. Éstos son modificaciones heredables pero que no causan un cambio en la secuencia del código genético (es decir, no son mutaciones). Los más importantes son metilación de citosinas en secuencias CpG y metilacón y acetilación de histonas, principalmente H2 y H3. En general, la metilación disminuye la expresión del gen y la acetilación la aumenta.

Fármacos como la decitabina disminuyen la metilación de ADN y la tricostatina A inhiben la desacetilación de histonas; con este tratamiento genes hipermetilados (como los supresores de tumores) son activados en su expresión.

Etapa postranscripcional genética

El proceso de corte y empalme (“splicing”), consiste en enlazar exones separados y retirar las secuencias de intrones, para generar ARN mensajeros maduros. Esto lo llevan a cabo partículas de Ribonucleoproteínas nucleares. Un defecto de este proceso ocasiona que el ARNm no se traduzca o que se traduzca erróneamente. Cuando esto ocurre la célula desencadena un proceso de degradación del ARNm llamado Decaimiento de ARN sin Sentido. Además, con la nueva información del genoma humano se calcula que el 30-40% de los genes presentan empalme alternativo, es decir, pueden seleccionarse exones diferentes de un mismo gen en diferentes tejidos o en diferentes circunstancias metabólicas.

Mecanismo de «corte y empalme»

Traducción genética

A nivel de traducción del ARNm los factores de iniciación son los más importantes en regular la velocidad y eficiencia de la síntesis de proteínas. El factor de iniciación IF2 es inhibido por fosforilación y esto causa un bloqueo de la traducción. Infecciones virales, por ejemplo pueden tener este efecto. Uno de los factores IF4 de la iniciación, por el contrario se activa al ser fosforilado; en algunos tumores está aumentada su fosforilación. Insulina estimula la síntesis de proteínas al estimular las vías de MAP kinasas y Akt-TOR que activan al factor IF4. Recientemente se ha observado que algunas proteínas oncogénicas y supresoras de tumores pueden ser reguladas en su expresión por las secuencias no traducidas en el extremo 5´ y 3´de su ARNm (UTRs). Así por ejemplo el receptor de estrógenos y la proteína BRCA1 pueden disminuir su expresión en algunos cánceres mamarios.

Postraducción genética

Las proteínas recién sintetizadas son enviadas a sus destinos finales mediante señales químicas y transportadores chaperones moleculares. Algunos procesos requieren hidrólisis o modificaciones covalentes, como es el caso del marcador de manosa 6-fosfato para enzimas lisosomales. Otras modificaciones covalentes como la fosforilación regulan la actividad de algunas proteínas como son las proteínas reguladoras del metabolismo. La ubiquitinación marca a las proteínas para su degradación por el complejo de proteasoma.

Deja un comentario

Tu dirección de correo electrónico no será publicada. Los campos obligatorios están marcados con *