Los principales carbohidratos absorbidos en el intestino son glucosa, fructosa y galactosa. Existen en la membrana de las células transportadores específicos de glucosa, GLUT 1 a GLUT 5, los cuales tienen la siguiente distribución principal:

Gluts y su distribución

GLUT 1 y GLUT 3: Permiten la captación basal en cerebro y eritrocito.

GLUT 2: Se encuentra en Hígado, Células beta del páncreas y en riñón. Sensor de la concentración de glucosa circulante.

GLUT 4: Se encuentra principalmente en músculo esquelético y tejido adiposo. Es inducible su función por insulina.

Para ser utilizada por los tejidos la primera reacción que ocurre para la glucosa es la fosforilación a Glucosa 6-fosfato, por una familia de Hexoquinasas (I a IV). La Glucoquinasa (Hexoquinasa IV) predomina en hígado y páncreas y es un sensor también (junto con GLUT 2) de los niveles de glucosa circulantes. La glucosa fosforilada tiene los siguientes destinos dentro de la célula:

  1. Oxidación mediante Glucólisis aeróbica (hasta Ciclo de Krebs) o Anaeróbica (hasta Piruvato-Lactato). Función: producir energía en forma de ATP o equivalentes reductores (NADH, FADH).
  2. Glucogénesis. Síntesis de Glucógeno a partir de Glucosa 6-F. Función: reserva de energía.
  3. Lipogénesis: Síntesis de ácidos grasos (y triglicéridos) a partir de Acetil CoA. Función: reserva de energía.
  4. Oxidación por Vía de las Pentosas: Formación de equivalentes reductores (NADPH) y ribosa 5-fosfato.Función: Para síntesis de ácidos grasos (NADPH) y para síntesis de nucleótidos (ribosa)

Glucólisis

Existen tres niveles principales de regulación de la vía glucolítica:

Hexoquinasa: Glucosa -> Glucosa 6-fosfato.

Fosfofructoquinasa 1: Fructosa 6-fosfato
-> Fructosa 1,6 difosfato.

Piruvato Quinasa: Fosfoenolpiruvato
-> Piruvato.

Esquema glucólisis

Hexoquinasas y Glucoquinasa: Enzimas aparentemente inducibles. Hexoquinasas I a III tienen un bajo Km (alta afinidad) por glucosa en comparación a la Glucoquinasa (Hexo IV) y se expresan principalmente en músculo y tejido adiposo. Parecen ser inducibles por insulina. Mutaciones en la Glucoquinasa pancreática se asocian a Diabetes mellitus Tipo II.

De los tres el paso de la Fosfofructoquinasa 1 es el más estrictamente regulado. Tiene 2 estimuladores alostéricos importantes: Alto AMP (y por tanto bajo ATP) y Fructosa 2,6 difosfato.

Fosfofructoquinasa 1: Su actividad depende importantemente de la Fosfofructoquinasa/fosfatasa 2.Esta enzima forma Fructosa 2,6 di fosfato a partir de Fructosa 6-fosfato. Altos niveles de F2,6DP, estimulan la actividad de Fosfofructoquinasa 1, para formar Fructosa 1,6 difosfato a partir de Fructosa 6- fosfato también. Fofofructoquinasa/fosfatasa 2 tiene dos actividades:

  • Kinasa (fosforila): Fructosa 6-fosfato
    -> Fructosa 2,6 difosfato.
  • Fosfatasa (desfosforila): Fructosa 2,6 difosfato
    -> Fructosa 6 fosfato.

La actividad de kinasa predomina cuando la enzima misma (FFKP2) está desfosforilada en condiciones de alta Insulina y bajo glucagon. La actividad de fosfatasa predomina con la enzima fosforilada por Baja Insulina y Alto Glucagon.

Piruvato Quinasa: Es inhibida por fosforilación (alto Glucagon / baja Insulina) y estimulada por desfosforilación. El producto de Fosfofructoquinasa 1, Fructosa 1,6 difosfato es un potente estimulador alostérico. Citrato del Ciclo de Krebs es un inhibidor alostérico. Insulina aumenta su expresión genética.

En condiciones anaeróbicas como en isquemia se acumula Lactato por reducción de Piruvato y éste no puede seguir la vía oxidativa del Ciclo de Krebs, que produce más energía.

Gluconeogénesis

Es la vía opuesta de la Glucólisis. Difiere de ésta en las 3 reacciones de arriba que son catalizadas por enzimas diferentes. En el resto de las reacciones participan enzimas comunes para ambas vías. Gluconeogénesis es formación nueva de glucosa y está aumentada en casos de ayuno, por efecto de altos niveles de Glucagon y Bajos de Insulina. Cuatro reacciones principales difieren de la glucólisis: Piruvato -> Fosfoenolpiruvato. Catalizada por la Piruvato Carboxilasa y Fosfoenolpiruvatocarboxiquinasa. Esta conversión es el punto principal de regulación; la Carboxilasa requiere Biotina y es estimulada alostéricamente por Acetil CoA y la Carboxiquinasa es estimulada en su expresión genética por Glucagon e inhibida en ésta por Insulina.

La Fructosa 1,6 disfosfatasa cataliza la reacción inversa de la FFK 1 y la Glucosa 6-fosfatasa la reacción inversa de las Hexoquinasas. Esta ultima actividad está ausente en músculo esquelético cardíaco y su deficiencia en Hígado es una de las causas más frecuentes de Glucogenosis.

Glucogénesis y glucogenólisis

Glucógeno se forma a partir de Glucosa 1-fosfato que proviene de Glucosa 6- fosfato.

  • Glucógeno Sintetasa. Regula la Glucogénesis y presenta dos formas, una Activa (desfosforilada) y otra Inactiva (fosforilada). Su fosforilación (inactivación) ocurre cuando hay altos niveles de Glucagon y bajos de insulina. Esto ocasiona aumento de AMPcíclico y activación de proteínas quinasas que fosforilan a esta enzima y a la Glucógeno Fosforilasa. Glucosa es un efector alostérico positivo para la Sintetasa.

Glucógeno Fosforilasa. Es estimulada por fosforilación (alto Glucagon/baja Insulina), cuando hay altos niveles de AMPcíclico por efecto de Glucagon o agonistas adrenérgicos.

Ciclo de los ácidos tricarboxílicos (ciclo de krebs)

En este ciclo convergen las vías de oxidación aeróbica de carbohidratos, lípidos y aminoácidos, resultando en la producción de CO2. El ciclo de Krebs se lleva a cabo en la matriz mitocondrial en donde se encuentra en contacto con la Cadena Respiratoria de la membrana interna mitocondrial, la cual lleva a cabo la fosforilación oxidativa que culmina con la síntesis de ATP. Los equivalentes reductores (NADH y FADH) generados en el ciclo de Krebs se incorporan a los Complejos I y II de la Cadena repiratoria, generando 3 y 2 moléculas de ATP, respectivamente.

Ciclo de Krebs

El piruvato generado durante la glucólisis aerobia, es transportado a la matriz mitocondrial donde continúa su oxidación por acción del Complejo de Piruvato Deshidrogenasa (PDH), cuyo producto final es ACETIL CoA. Esta acetil CoA entra al Ciclo de Krebs condensándose con Oxalacetato para producir Citrato. El Complejo de Piruvato Deshidrogenasa es multienzimático y está formado por tres sistemas enzimáticos E1, E2 y E3. El E1 requiere de Tiamina como Coenzima, el E2 ácido Lipoico y el E3 FAD. Las subunidades E2 y E3 son comunes a las del Complejo de alfa-Cetoglutarato Deshidrogenasa del Ciclo de Krebs y a la de la alfa- Cetoácido Deshidrogenasa del catabolismo de los aminoácidos ramificados Leucina, Isoleucina y Valina. La actividad de PDH es inhibida alostéricamente por sus productos (Acetil CoA y NADH) y estimulada por sus substratos Piruvato y CoA. Además es inhibida por fosforilación (PDH kinasa) y activada por desfosforilación (PDH fosfatasa). Mutaciones en las subunidades E1 de PDH causan acumulación de piruvato y lactato (Acidosis Láctica), en tanto que mutaciones en el Complejo E3 causan acumulación de lactato, alfa-cetoglutarato y alfacetoácidos ramificados. En el Ciclo de Krebs, altos niveles de ATP inhiben la actividad de Citrato Sintetasa y de Isocitrato deshidrogenasa; altos niveles de NADH inhiben alfa- cetoglutarato deshidrogenasa. Esta ultima reacción produce Succinil CoA a partir de alfa-cetoglutarato, en forma similar a la reacción de PDH. Algunos aminoácidos gluconeogénicos durante su catabolismo producen Succinil CoA, alfa-cetoglutarato u oxalacetato, incorporándose así a este Ciclo. Esto es particularmente significativo en condiciones de ayuno en que es necesario sintetizar nueva glucosa.

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