Las vías metabólicas principales relacionadas con el metabolismo de Carbohidratos, Lípidos y Aminoácidos están conectadas entre sí y dependen del estado nutricional y hormonal del organismo. Los metabolismos de Carbohidratos y Lípidos convergen en un intermediario común ACETIL COENZIMA A.

Altos niveles de insulina (estado de alimentación).

Cuando hay ingesta alimenticia existe estímulo principalmente de carbohidratos para la liberación de Insulina por las células beta del páncreas. Esta glucosa es fuente importante de energía para tejidos periféricos principalmente el cerebro y eritrocitos que dependen casi exclusivamente de este aporte, en donde se utilizan mediante Glucólisis aeróbica completa en Cerebro y hasta lactato en eritrocitos. El Hígado utiliza la glucosa mediante Glucólisis y Ciclo de Krebs, aumenta la Glucogénesis para almacén de glucosa y aumenta también la Vía de las Pentosas. El exceso de glucosa ingerida sigue la Vía de Síntesis de Acidos Grasos principalmente en el Hígado, los cuales se ensamblan con Apoproteínas para salir a la circulación como parte de Lipoproteínas VLDL. En este estado en que existe una relación alta Insulina/Glucagon, el tejido adiposo captura ácidos grasos libres de las partículas de VLDL a través de la acción de la Lipoproteína Lipasa, que es inducida en su expresión principalmente en este tejido. En músculo también se expresa esta enzima pero más en estados de ayuno. Músculo capta y utiliza también glucosa para oxidarla a través de la Glucólisis y Ciclo de Krebs y para almacenarla como glucógeno. El eritrocito carece de mitocondria por lo tanto genera lactato a partir de piruvato, el cual es recapturado por el hígado para oxidarlo a Acetil CoA y ácidos grasos. Los Lípidos de la dieta son absorbidos principalmente en forma de Quilomicrones y los ácidos grasos que contiene son utilizados por tejidos periféricos, principalmente tejido adiposo y músculo.

Integración del metabolismo: fase de resorción

Altos niveles de glucagon (estados de ayuno).

En las primeras horas de ayuno la relación Insulina /Glucagon disminuye (predomina Glucagon) y el glucógeno hepático es catabolizado por la Vía de Glucogenólisis para producir glucosa la cual es utilizada principalmente por el Cerebro. El músculo y eritrocito también utilizan esa glucosa, pero el eritrocito la devuelve al Hígado en forma de Lactato (Ciclo de Cori) y el Músculo en forma de Alanina (Ciclo de Glucosa-Alanina). Después de 14 horas de ayuno la proteína muscular es fuente de aminoácidos a través de proteólisis. Los aminoácidos Alanina y Glutamina son los principales que son exportados por el músculo debido a que son generados por transaminación de otros aminoácidos. Entre éstos, los aminoácidos de cadena ramificada Leucina, Isoleucina y Valina son los predominantemente desaminados transfiriéndose sus grupos amino para la formación de Alanina y Glutamina. La descarboxilación oxidativa de estos alfa-cetoácidos (aminoácidos sin grupo amino) ramificados es continuada en Hígado, donde se vuelven precursores gluconeogénicos o cetogénicos. Mientras que la Alanina de músculo es utilizada directamente por Hígado para Gluconeogénesis, la Glutamina es convertida previamente a Alanina en Intestino. En Hígado, la Alanina puede seguir la vía Gluconeogénica al convertirse en Piruvato por transaminación y el Ciclo de la Urea aumenta debido al aumento en la disposición de aminoácidos desaminados.

Debido a los altos niveles circulantes de Glucagon, se desencadena la Lipólisis en Tejido Adiposo, con un aumento en la liberación de ácidos grasos libres y glicerol a la circulación. Estos ácidos grasos son captados principalmente por Hígado, aunque pueden ser utilizados también por Músculo y Corazón. En Hígado siguen la vía de la beta-oxidación mitocondrial para producir la energía necesaria para mantener la Gluconeogénesis y el glicerol entra a la gluconeogénesis. Una vez saturado el Ciclo de Krebs por la producción masiva de Acetil CoA, ésta sigue la vía de Síntesis de Cuerpos Cetónicos, después de 3 a 4 días de ayuno, dependiendo del estado nutricional previo del individuo. En ayunos muy prolongados de varios días los Cuerpos Cetónicos se convierten en fuente importante de energía para el cerebro, debido a que la Gluconeogénesis Hepática disminuye y los cuerpos cetónicos atraviesan la barrera hemato-encefálica.

Leptina es una hormona sintetizada en tejido adiposo que aumenta la saciedad y el gasto energético a través en parte de efectos neuroendócrinos y periféricos. En los núcleos arcuato y paraventricular de hipotálamo actúa a través de receptores específicos (leptina Rb) y disminuye la expresión de neuropéptido Y (orexigénico) y aumenta la síntesis de melanocortina (anoréxica), a través de una vía de transducción dependiente de los factores JAK-STAT de transcripción. En tejidos periféricos aumenta la expresión de proteínas desacoplantes de la cadena respiratoria en mitocondria, como UCP1 en tejido adiposo pardo, UCP2 en hígado y tejido adiposo blanco y UCP2 en músculo. Además aumenta la expresión de genes de la beta oxidación de ácidos grasos.

Integración del metabolismo: fase de ayuno

Diabetes.

En Diabetes Mellitus Insulino-Dependiente, la baja de Insulina con relación a Glucagon, provoca que el Hígado se mantenga Gluconeogénico y Cetogénico, aun después de una ingesta alimenticia. Debido a la Gluconeogénesis continua del Hígado, éste contribuye a la Hiperglucemia. Los tejidos periféricos, principalmente Músculo y Tejido Adiposo, disminuyen su captación de glucosa por la deficiencia de Insulina. Estos tejidos dependen de Insulina para expresar en la membrana un transportador de glucosa (GLUT4), que es inducido por la hormona. Hay proteólisis para mantener el aporte de substratos gluconeogénicos para el Hígado. Existe Hipertrigliceridemia debido a Lipólisis aumentada en Tejido Adiposo que exporta ácidos grasos libres al Hígado. Estos se utilizan para beta-Oxidación y el exceso son reesterificados para formar Lipoproteínas de VLDL y eventualmente desarrollar esteatosis hepática. El aumento en VLDL circulante no puede ser compensado con aumento en captación de ácidos grasos en tejidos periféricos, dado que está disminuida la expresión de la Lipoproteína Lipasa dependiente de Insulina.

En la Diabetes Mellitus No Insulino-Dependiente, la presencia normal o elevada de Insulina previene la Lipólisis descontrolada en Tejido Adiposo y en consecuencia rara vez presentan Cetoacidosis. Generalmente presentan resistencia a Insulina por defectos en las señales de transducción después de que la hormona se une a su receptor. También presentan Hipertrigliceridemia por aumento en la síntesis de novo de lípidos, dado que el Hígado se mantiene lipogénico.

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