La digestión de las proteínas empieza en el estómago con la pepsina, que es una proteasa que se activa a pH ácido. Se continúa en intestino delgado donde serinas- proteasas pancreáticas como la tripsina, quimiotripsina, carboxipeptidasas y elastasa que se secretan en forma precursora se activan y continúan la digestión. Aminoácidos libres y péptidos pequeños se absorben vía porta.

Los aminoácidos son los constituyentes principales de las proteínas. Sin embargo en ciertas condiciones como ayuno prolongado y diabetes se metabolizan para generar fuente de energía, como precursores de Glucosa (Glucogénicos) o de Cuerpos Cetónicos (Cetogénicos). Algunos aminoácidos son esenciales y se adquieren en la dieta y otros son No-Esenciales y se sintetizan en el organismo. La mayoría de los Glucogénicos tienen como producto principal: Succinil CoA, alfa- Ceto Glutarato, Oxalacetato o Fumarato (del Ciclo de Krebs), y otros producen Piruvato (Gluconeogénesis). Alanina es el más comúnmente gluconeogénico a través de convertirse en gluconeogénico. Los Cetogénicos producen Acetoacetato, Acetil CoA y Acetoacetil CoA; Leucina es el típico cetogénico.

Ciclo del nitrógeno en la naturaleza

Alfa-Ceto Glutarato y Oxalacetato. Se forman por transaminación generalmente de aminoácidos como Glutamato (alfa-Ceto Glutarato) y Aspartato (OAA). Estas reacciones son las Transaminasas que se miden en Clínica para pruebas de funcionamiento hepático.

Piruvato. Aunque diferentes aminoácidos pueden convertirse en Piruvato, Alanina es el más importante de este grupo. En condiciones de deprivación nutricional, la degradación de proteína muscular es fuente de aminoácidos gluconeogénicos principalmente Alanina y Glutamato.

Succinil CoA. A este intermediario del Ciclo de Krebs convergen los aminoácidos: Valina, Isoleucina, Metionina y Treonina, además de lípidos de cadena impar y ramificada. Existen dos reacciones importantes en esta vía metabólica en común que requiere de dos Vitaminas esenciales:

-Propionil CoA Carboxilasa (Biotina) que cataliza de Propionil CoA a Malonil CoA.

-Malonil CoA Mutasa (adenosil-B12) que cataliza de Malonil CoA a Succinil CoA.

Deficiencia en estas vitaminas o en la actividad de estas enzimas ocasionan las Acidemias Propiónicas o Malónicas, por acumulación de substrato.

Fumarato. A este intermediario del Ciclo de Krebs converge la Fenilalanina y la Tirosina, la cual se deriva de la primera por la reacción de la Fenilalanina Hidroxilasa, deficiente en la mayoría de los pacientes con Fenilcetonuria.

Homocisteína, Hiperhomocistinemia y Riesgo Cardiovascular y Defectos de Tubo Neural. Es un intermediario en la vía de síntesis del aminoácidos Cisteína a partir de Metionina. A la mitad de la vía Homocisteína puede continuar hasta completarse la síntesis de Cisteína o puede remetilarse para reconvertirse en Metionina. En la vía hacia Cisteína una disminución en la actividad de la enzima Cistationina Sintetasa causa Homocistinuria por acumulación de Homocisteína. En la vía de síntesis (reconversión) de Metionina la enzima Metionina Sintasa utiliza como Cofactores a un derivado de Acido Fólico(metil Tetrahidrofolato) y de Vitamina B12 (metil Cobalamina). Se han identificado dos polimorfismos en el gen de la enzima Metilentetrahidrofolato Reductasa (MTHFR), que convierte metilen-THF a metil-THF (Ala677Val y Glu1298Ala) que causan una disminución en su actividad. Como consecuencia existe una disminución de metil-THF para la reacción de Metionina Sintasa y acumulación de homocisteína con homocistinuria. Esta alteración se ha asociado a trastornos cardiovasculares debido a que el exceso de ésta se oxida y causa peroxidación en lípidos de partículas de Lipoproteínas de Baja Densidad (LDL), que se acumulan y desencadenan Aterosclerosis.

La hiperhomocistinemia se ha asociado también a Defectos de Tubo Neural. Esto se debe a que la deficiencia en la actividad de MTHFR disminuye los niveles de metil-THF para la síntesis de metionina (Metionina Sintasa). Esto además previene la formación de otras formas de ácido fólico (formil-THF y metenil-THF) necesarios para la síntesis de nucleótidos.

Ciclo de la Urea.

Tiene dos funciones principales, destoxificación de amonio a través de la formación de Urea excretable y síntesis del aminoácido Arginina. Este Ciclo consiste en 6 reacciones enzimáticas de las cuales 3 se llevan a cabo en la matriz mitocondrial y 3 en citoplasma. La primera reacción y reguladora del Ciclo es la de Carbamil Fosfato Sintetasa la cual requiere como activador alostérico positivo de N-acetil Glutamato. La segunda reacción es la de la síntesis de Citrulina a partir de Ornitina y Carbamil Fosfato, catalizada por la Ornitina Transcarbamilasa. Deficiencias en cada una de estas enzimas son la causa de Hiperamonemia de Tipo I y II, respectivamente. Pueden existir defectos en las otras enzimas del Ciclo pero son menos frecuentes. En la penúltima reacción se forma Arginina (y Fumarato) por acción de la Argininosuccinasa. Esta Arginina puede servir para participar en la síntesis de proteínas o como precursor de Ornitina para la reacción de la Ornitina Transcarbamilasa. Por ejemplo el riñón aporta Arginina al hígado para que éste aumente la síntesis de Urea por disponibilidad de Ornitina. El Ciclo de la Urea se conecta con el Ciclo de Krebs a través de la producción de Fumarato.

La Hiperamonemia Tipo II por deficiencia de Ornitina Transcarbamilasa se acompaña de Aciduria Orótica, a diferencia de la Tipo I. Esto se debe a que se acumula Carbamil Fosfato que difunde al citoplasma en donde se incorpora a la vía de síntesis de Nucleótidos de Pirimidinas, en donde uno de los productos finales de la vía es el Acido Orótico (OMP). Esto tiene importante valor diagnóstico.

La hiperamonemia es tóxica para el cerebro, en parte porque la actividad de Glutamato deshidrogenasa sintetiza glutamato a partir de a-cetoglutarato y amonio, disminuyendo la disponibilidad del primero para el ciclo de Krebs (ácidos tricarboxílicos).

Ciclo de la Urea

Metabolismo de purinas

La síntesis de novo de Purinas se inicia con la formación de Fosforribosil PiroFosfato (PRPP) por la PRPP sintetasa, a partir de Ribosa producida por la Vía de las Pentosas de carbohidratos. PRPP sirve de substrato tanto para la síntesis de Purinas como de Pirimidinas.

La primera reacción exclusiva de Purinas y reguladora de la vía es la de la PRPP amidotransferasa, que utiliza además al aminoácido Glutamina como cosustrato. Después de varias reacciones el primer nucleótido de purina sintetizado es el de Inosina (IMP) y en el transcurso de esta vía hay dos reacciones en las que se utilizan derivados de Acido Fólico. A partir de éste se forman alternativamente los nucleótidos de Adenina (AMP) por un lado y de Guanina (GMP) por otro. Estos 3 nucleótidos son inhibidores alostéricos de la PRPP amidotransferasa. Por otro lado ATP estimula la síntesis de GMP y recíprocamente GTP estimula la síntesis de AMP. De esta manera se establece un balance en la concentración de ambos nucleótidos.

En el catabolismo de Purinas eventualmente se forma Hipoxantina que por acción de la Xantina Oxidasa (inhibible por Alopurinol) produce Acido Urico. En esta vía catabólica existe un paso catalizado por la Adenosina Desaminasa que previa a la formación de Hipoxantina y la deficiencia de esta enzima causa el

Síndrome de Inmunodeficiencia Combinada Severa, a causa de la acumulación de niveles tóxicos de adenosina.

La Hipoxantina y la base libre de Guanina pueden ser reutilizadas por la célula en casos de alta demanda de síntesis de ADN, a través de la acción de la enzima Hipoxantina-Guanina Fosforribosil Transferasa en lo que se conoce como la Vía de Salvamento; los productos son las formas IMP y GMP, respectivamente. Esta enzima utiliza PRPP para restablecer los nucleótidos y cuando está mutada causa el Síndrome severo de Lesch-Nyhan, que se acompaña de trastornos neurológicos e hiperuricemia.

Metabolismo de pirimidinas

La primera reacción de esta vía es similar a la primera del Ciclo de la Urea y es catalizada por la Carbamil Fosfato Sintetasa II citoplásmica, la cual utiliza Glutamina en vez de amonio como donador del grupo amino para formar Carbamil Fosfato. Esta enzima es la reguladora principal de la velocidad de la vía de síntesis de Pirimidinas, la cual conduce a la formación del intermediario Acido Orótico y de este al nucleótido de Uridina (UMP). Este Acido orótico es el que se acumula en la Hiperamonemia II por deficiencia de Ornitina Transcarbamilasa.

A partir de UTP se sintetiza el nucleótido de Citosina (CTP) por aminación en donde nuevamente el donador del grupo amino es el aminoácido Glutamina. El nucleótido de Timina (TMP) se sintetiza también a partir de un nucleótido de Uridina (dUMP), en una reacción que requiere de otro derivado de Acido Fólico (metilen- Tetrahidrofolato).

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