Los ácidos grasos en forma de triglicéridos son la reserva más importante de fuente de energía alcanzando hasta el 80% del almacén total.

Síntesis de Ácidos Grasos.

El precursor inicial de los Ácidos Grasos es la Acetil CoA, la cual se deriva principalmente de Glucosa durante la glucólisis aerobia y la descarboxilación oxidativa de Piruvato. Esta ultima reacción catalizada por el Complejo de Piruvato Deshidrogenasa se lleva a cabo en mitocondria, en tanto que la síntesis de Ácidos Grasos se lleva a cabo en Citoplasma. Acetil CoA no atraviesa las membranas mitocondriales, por lo tanto sale en forma de Citrato el primer intermediario del Ciclo de Krebs, que es producto de la Citrato Sintetasa. El Citrato sí se transporta hacia el citoplasma y allí es desdoblado a sus constituyentes Acetil CoA y Oxalacetato. Este ultimo es oxidado por la Enzima Málica citoplásmica, la cual produce NADPH, el cual junto con el producido a partir de la Vía de las Pentosas se utiliza en las reacciones de reducción en la Síntesis de Ácidos Grasos.

Acetil CoA Carboxilasa cataliza el paso limitante (regulador) de la vía; produce Malonil CoA mediante carboxilación de Acetil CoA a partir de CO2 y es una enzima que requiere, al igual que otras Carboxilasas, a Biotina como Cofactor. Además es estimulada alostéricamente por el mismo Citrato proveniente de mitocondria y es inhibida por fosforilación dependiente de AMP cíclico. Además esta enzima es inducible a nivel de expresión genética por Insulina e inhibida en su expresión por sus productos Acidos Grasos, principalmente de Cadena Larga y Poli-insaturados.

Malonil CoA es un inhibidor de la Carnitina Palmitoil Transferasa I que es la enzima transportadora de Ácidos Grasos a la Mitocondria, previniendo así el catabolismo de las cadenas creciente de Ácidos Grasos. La Malonil CoA es substrato para el Complejo de la Sintetasa de Ácidos Grasos. Este es el complejo enzimático que utiliza NADPH para la elongación de las cadenas en ciclos de alargamiento de 2 átomos de carbono por ciclo. La elongación generalmente se detiene en 16 átomos de carbono que corresponden al Acido Palmítico. A partir de este Ácido Graso se sintetizan otros, mediante Elongación e Insaturación. La primera se puede realizar en mitocondria y retículo endoplásmico y la Insaturación en retículo principalmente, formándose así Ácidos Grasos Insaturados por ejemplo de 18 carbonos (Oleico, Linoleico, Linolénico) y de 20 carbonos (Araquidónico). Este último es el precursor de las Prostaglandinas. El doble enlace de estos lípidos generalmente se encuentra en una configuración cis lo cual le da una mayor fluidez a las membranas de las que forman parte, lo cual previene en cierta forma agregados sólidos de lípidos en los tejidos. Es importante también el hecho de que los Poliinsaturados de Cadena Larga son más eficientes en inhibir la síntesis endógena de lípidos, por inhibición en la expresión genética de Acetil CoA Carboxilasa y de la Sintetasa de Ácidos Grasos, con las implicaciones nutricionales que ello implica.

En estados de alimentación rica en Carbohidratos acompañados de niveles altos circulantes de Insulina se aumenta la actividad de las enzimas lipogénicas Citrato Liasa, Acetil CoA Carboxilasa, Sintetasa de Acidos Grasos y Desaturasa.

Los Ácidos Grasos se esterifican con Glicerol-Fosfato formando los Triglicéridos, los cuales en hígado se ensamblan con Apoproteínas para formar Lipoproteínas de Muy Baja Densidad (VLDL), que son exportadas por el Hígado a la circulación. Los tejidos periféricos, principalmente Músculo y Tejido Adiposo, captan los Ácidos Grasos de los Triglicéridos de las Lipoproteínas a través de la acción de Lipoproteína Lipasa, la cual se encuentra en la membrana del endotelio vascular y es inducible por Insulina.

Los Ácidos Grasos son constituyentes de los llamados Lípidos Complejos, como los Fosfolípidos y los Esfingolípidos. De los primeros, los más abundantes en Humanos son fosfatidilcolina, fosfatidil etanolamina y fosfatidilserina. Otro fosfolípido, Fosfatidilinositol, que se encuentra en las membranas es un importante precursor de los Segundos Mensajeros Diacilglicerol e Inositol triFosfato. Estos participan en las señales de transducción intracelular desencadenada por varias hormonas. Otro fosfolípido Dipalmitoil lecitina es el surfactante pulmonar producido por los pneumocitos II y que previene la atelectasia pulmonar.

De los Esfingolípidos la Esfingomielina es peculiar en que está constituida por fosfolípidos y contiene Ácidos Grasos de Cadena muy larga como el Ácido Nervónico. Otro grupo de Esfingolípidos son los Cerebrósidos, como el Galactocerebrósido que es abundante en cerebro y que se acumula en la Enfermedad de Krabbe o Leukodistrofia Globoide, por deficiencia de la enzima lisosomal Galactocerebrosidasa. Los Glucocerebrósidos se acumulan en hígado y bazo en la Enfermedad de Gaucher, por deficiencia de Glucorebrosidasa, siendo ésta la más frecuente de las Enfermedades por Atesoramiento Lisosomal.

Síntesis de ácidos grasos

Síntesis de Colesterol.

La síntesis de colesterol es particularmente mayor en Hígado, Intestino y Tejidos Esteroidogénicos (corteza adrenal, ovario, testículo, placenta). El Colesterol se sintetiza también a partir de Acetil CoA y la enzima reguladora de la vía es la Hidroxi Metil Glutaril CoA Reductasa (HMG CoA Reductasa). Esta enzima utiliza NADPH de la Vía de las Pentosas para producir Mevalonato, se encuentra en Retículo Endoplásmico y es inhibida por fosforilación. Cuando existen altos niveles intracelulares de Colesterol, disminuye la expresión de la HMG CoA Reductasa y disminuye su actividad, inhibiéndose la síntesis de novo de más colesterol. Los tejidos captan colesterol principalmente a partir de las Lipoproteínas de Baja Densidad (LDL), que tienen un componente proteíco, la Apoproteína B, que se une al Receptor de LDL en tejidos periféricos. Una vez unido a su Receptor, LDL es endocitada y el colesterol es liberado en lisosomas y transportado al citoplasma. Actualmente se utilizan en ciertos casos inhibidores de la HMG CoA Reductasa (estatinas) para inhibir la síntesis endógena de colesterol y la captación de LDL extracelular mediada por su Receptor. Mutaciones en este Receptor causan Hipercolesterolemia Familiar.

El aumento en la síntesis de colesterol y ácidos grasos es mediada a nivel genético por los factores de transcripción SREB-P; insulina ejerce sus efectos lipogénicos a través en parte de estos factores.

Biosíntesis del colesterol

Beta Oxidación de Ácidos Grasos.

En condiciones de ayuno existe un aumento en la movilización de lípidos del tejido adiposo a través de la activación de la Triglicérido Lipasa (Lipasa Sensible a Hormona) que es estimulada mediante fosforilación dependiente de AMP cíclico por efecto de Glucagon y adicionalmente por Epinefrina y ACTH. La Lipasa produce Ácidos Grasos Libres a partir de triglicéridos y después de activarse a sus derivados Acil-CoA son acarreados a la matriz mitocondrial por acción de las enzimas Carnitina Palmitoil Transferasa I y II (CPTI yII). La CPTI es la inhibida por malonil CoA durante la síntesis activa de Ácidos Grasos. La disponibilidad de suficientes cantidades de Carnitina es importante para la función de transporte a mitocondria y la consecuente beta-oxidación. En mitocondria la Acil CoA Deshidrogenasa u Oxidasa de Ácidos Grasos lleva a cabo el desdoblamiento progresivo en ciclos de dos átomos de carbono. Los productos finales son Acetil CoA que entran al Ciclo de Krebs, generándose en el proceso equivalentes de ATP como tal o en forma de equivalentes reductores (NADH y FADH). Por cada 2 carbonos se producen 5 equivalentes de ATP en la beta-oxidación y cada Acetil CoA que entra al Ciclo de Krebs genera otros 12 equivalentes de ATP. La activación a Acil-CoA del Acido Palmítico para entrar a mitocondria requiere de una inversión de 2 ATPs, que restados a la ganancia generada por su número de 16 carbonos produce una ganancia neta de 129 ATPs.

La beta-oxidación mitocondrial como la fuente más importante de producción energética depende de estos tres factores: a) La velocidad de producción de Ácidos Grasos Libres por la Lipasa Sensible a Hormonas (Lipólisis); b) La concentración citoplásmica de Malonil CoA el cual es un inhibidor de CPTI; y c) La disponibilidad de Carnitina.

Cuando está muy aumentada la beta oxidación al punto de que la cantidad producida de Acetil CoA excede la capacidad del Ciclo de Krebs, ese exceso de Acetil CoA es utilizado para la formación de Cuerpos Cetónicos. Estos son el Acetoacetato, b-Hidroxibutirato y Acetona y aunque pueden ser utilizados como

fuente de energía por el cerebro y músculo en condiciones de ayuno muy prolongado, la mayor cantidad de ellos no se utilizan y puede generar condiciones graves como Acidosis Metabólica. En Diabetes Mellitus Insulino-Dependiente son la causa de la Cetoacidosis Diabética. El transporte de lípidos (triglicéridos, colesterol, fosfolípidos y ácidos grasos) a partir del intestino ocurre en partículas de quilomicrones. La captura de ácidos grasos en músculo y tejido adiposo ocurra a través de la actividad de Lipoproteína Lipasa y produce Quilomicrones remanentes que son captados por el hepatocito. Los ácidos grasos en hepatocitos son secretados a través de partículas de VLDL. Las partículas de LDL son bajas en ácidos grasos y ricas en colesterol; éstas junto con HDL que participa en la transferencia reversa de colesterol son captadas por el hepatocito .

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