Los cromosomas humanos están dentro del núcleo de todas las células, están compuestos por el ácido desoxiribonucléico (ADN), y proteínas específicas histonas y no histonas. Los cromosomas contienen la mayoría de la información genética necesaria para el crecimiento, desarrollo, y diferenciación celular.

Figura. Estructura del cromosoma

El número correcto de cromosomas fue establecido desde 1956, no obstante, fue hasta los principios de los setenta con las nuevas técnicas citogenéticas permitieron reconocer con precisión y detalle las características en forma y tamaño, para identificar a los cromosomas homólogos y detectar sus posibles anormalidades. De esta manera se sabe que en todos los núcleos celulares contienen 46 cromosomas (número diploide), a excepción de los gametos (óvulos y espermatozoides) que contienen 23 cromosomas (número haploide).

Existen 22 pares de cromosomas llamados autosomas, el más largo es el cromosoma 1 y el más pequeño es el 22. Los dos miembros de cada par de cromosomas se conocen como homólogos, uno de origen materno y el otro paterno. Existen también un par sexual, en el caso de las mujeres tienen 2 cromosomas X (homogamético) mientras que en el varón se tiene un cromosoma X y otro Y (heterogamético).

Cariotipo humano

Durante la metafase los cromosomas pueden ser visualizados, y en esta fase contienen dos brazos idénticos llamados cromátides. Los cromátides de un mismo cromosoma son llamadas cromátides hermanas.

Preparación y análisis de cromosomas

Los cultivos de los cromosomas se obtienen en diferentes células o tejidos; el más utilizado son los linfocitos de sangre periférica ya que son de fácil obtención, otros lugares son la médula ósea, las vellosidades coriales, las células del líquido amniótico, menos frecuente, las células de otros órganos internos como es el timo, las gónadas, o bien tumores sólidos. En todos excepto la médula ósea se requiere de exposición a mitógenos para aumentar el índice de mitosis.

Los linfocitos requieren de 3 días para crecer en medios de cultivo, mientras que otros tejidos requieren de dos semanas, para obtener suficientes mitosis y permitir un completo análisis. Durante las etapas finales se le agrega colchicina que inhibe la polimerización de los microtúbulos y permite detener la división en metafase. Posteriormente se eliminan los eritrocitos y se obtienen linfocitos los que se fijan y se colocan en una laminilla para su coloración y análisis al microscopio. El protocolo de analizar, colocar según tamaño y morfología, fotografiar se conoce como cariotipo.

Mediante el uso de ciertos ácidos, bases y colorantes es posible determinar e identificar los cromosomas homólogos, este método se conoce como técnica de bandas. Esos colorantes tienen muy bajo especificidad, pero detectan zonas de ADN ricas en pares de nucléotidos, A-T para el caso de las bandas G (G por el colorante Gimsa). Las bandas R (R por que son reversa de las G) son ricas en G-C

En los cromosomas humanos mitóticos, estas bandas son características y se pueden obtener cientos de ellas, más aún si se efectúan cultivos de cromosomas de alta resolución (prometafásicos) el número de bandas se incrementa, de manera tal que es posible identificar alteraciones muy pequeñas, sin embargo, requiere de mayor experiencia para poder analizar. Se asume que el patrón de estas bandas es característico de cada especie y que ha habido pocos cambios a través de la evolución.

Más recientemente con la técnica de FISH (hibridización in situ fluorescente) que utilizan sondas marcadas con colorantes fluorescentes específicos de ADN que hibridizan la región correspondiente del cromosoma esto bajo la visualización de un microscopio de fluorescencia. Esta técnica permite la detección de rearreglos submicroscópicos indetectables bajo procedimientos de rutina citogenética. Otras ventajas son que se puede realizar en células en interfase (linfocitos, amnióticos,
etc.) sin embargo, no son 100% confiables y requiere confirmación por análisis convencional .

Nomenclatura de los cromosomas:

Para poder definir los hallazgos normales y anormales en un cariotipo se ha utilizado una nomenclatura internacional mediante el uso de símbolos, así para definir una mujer y un varón normales, se describe 46, XX y 46, XY respectivamente. Los signos (+) y (-) enfrente del número del cromosoma indica una trisomía o una monosomía. Por ejemplo 47, XX + 21 designa a una mujer con síndrome de Down por trisomía 21.

Los signos (+) y (-) después del número del cromosoma describe ganancia o pérdida de material génico en un segmento del cromosoma. El símbolo p (petit) es para los brazos cortos, mientras que el q es para los brazos largos. La descripción 46, XY, 5p (-) corresponde a un cariotipo masculino con una deleción del brazo corto del cromosoma 5, conocida como síndrome del maullido de gato (cri-du-chat). Otro símbolo utilizado es la letra t, que significa translocación, así por ejemplo 46, SAT (9:22) (q34; q11) significa una translocación balanceada entre el brazo largo del cromosoma 9 y del 22 en la banda tres cuatro del cromosoma 9, y uno del 22; Esta anomalía se conoce como cromosoma Filadelfia. Otros símbolos utilizados son del (deleción), inv (inversión), dup (duplicación).

Anormalidades cromosómicas

Las alteraciones de los cromosomas se conocen como aberraciones que pueden ser numéricas y/o estructurales y son la causa principal de abortos espontáneos del primer trimestre (>50%). Estas alteraciones no son muy frecuentes en recién nacidos vivos. Sin embargo, el hecho real es que la mayoría de los enfermos tienen retraso mental, detención de crecimiento y desarrollo. En el caso de alteraciones numéricas algunos individuos enfermos son mosaicos cromosómicos, es decir, que tienen diferentes líneas celulares, y que teóricamente tendrían mejor pronóstico. Otras de las áreas donde se observan alteraciones estructurales cromosómicas son los procesos neoplásicos como es el caso de los tumores y leucemias. Describiremos en forma breve cada una las aberraciones más comunes.

Numéricas

Las células pueden tener múltiplos del número haploide denominados euploidias, o bien aumento o disminución de un cromosoma que se conocen como aneuploidias.

Euploidias

En ellas se repite el número haploide varias veces, así tenemos: a) triploidia (3n; igual a 69 cromosomas), b) tetraploidia (4n; igual a 92 cromosomas); En general cualesquiera números mayores del diploide se conocen como poliploidia. Estas alteraciones son poco frecuentes, pueden producir abortos, nacidos muertos y vivos, pero con malformaciones congénitas múltiples y retardo psicomotor.

Aneuploidias

La mayoría de ellas se presentan como resultado de una no- separación de cromosomas (no disyunción), o bien, por rezago anafásico de un
cromosoma durante la división celular, tanto en mitosis como en meiosis. Las más comunes son las trisomías, es decir cuando existe un cromosoma adicional como es el caso del Síndrome de Down, Síndrome de Edwards. O bien las monosomias, como el caso del Síndrome de Turner.

Meiosis

Las aneuploidias son:

Trisomía: Un cromosoma adicional.

Monosomía: Falta de un cromosoma.

La naturaleza exacta de la no disyunción no se conoce, se ha sugerido varias hipótesis entre las que destacan: la exposición a radiaciones, alteraciones en los microtúbulos de las proteínas contráctiles (predisponen a rezago en la anafase), la edad avanzada de la madre. No hay evidencia de que las drogas (alcohol, cocaína, etc.) favorezcan la no disyunción.

No disyunción

Estructurales

Los cromosomas están expuestos a una serie de agentes ambientales mutágenos que los dañan y les pueden ocasionar fracturas o rompimientos que son al azar y formar nuevas combinaciones que pueden llegar a ser muy grandes. Estos cambios estructurales pueden ser debidos a: a) agentes físicos (radiación); b) químicos (drogas); c) biológicos (virus). En el organismo hay sistemas de reparación, que pueden subsanar el daño, sin embargo, sí este es muy grave se producen algunas alteraciones como son:

Deleciones

Es la ausencia de una parte del cromosoma por ejemplo (4p-). La deleción es llamada terminal si incluye la parte final del brazo del cromosoma e intercalar si no la incluye. La deleción terminal de los dos extremos del cromosoma puede llevar a un rearreglo y la formación de un anillo, que particularmente se observa cuando se ha estado expuesto a radiación.

Ejemplo de deleción

Translocaciones

Es el intercambio de un segmento de material genético de su lugar normal a otro cromosoma. Puede involucrar cromosomas homólogos o no homólogos. Se dice que una translocación es balanceada si el contenido genético es igual, pero en diferente orden. Es desbalanceada si el rearreglo resulta en una monosomía o trisomía parcial.

Translocación balanceada

Las translocaciones pueden ser recíprocas o Robertsonianas; son recíprocas, cuando intercambian segmentos de un cromosoma a otro. La translocación Robertsoniana ha desempeñado un papel importante en la evolución, ocurre en cromosomas acrocéntricos que fusionan sus centrómeros. La más frecuente translocación de ése tipo está formada entre los cromosomas 14 y 21.

Inversiones

Es el resultado de una doble ruptura en el mismo cromosoma. Una parte del segmento cromosómico rota 180 grados sobre si mismo, de esta forma la secuencia de genes queda alterada. Si las dos rupturas quedan del mismo lado del centrómero se dice que es paracéntrica. Si las rupturas están en los brazos opuestos de un cromosoma, la inversión es pericéntrica.

Isocromosomas

Estos se forman cuando en vez que el cromosoma se divide en forma longitudinal (normal), se divide en forma transversal dando origen a dos diferentes tipos de cromosomas, un isocromosoma de brazos cortos y otro de largos.

Isocromosomas

Duplicaciones

Son segmentos de una misma secuencia génica que aparece doble en el mismo cromosoma.

Dicéntricos

Son cromosomas que tienen dos centrómeros. Tienen un comportamiento peculiar durante la meiosis ya que forman puentes de tensión haciendo que cada centrómero se dirija a polos opuestos provocando rupturas a distintos niveles en la región intercentromérica.

Mosaicismo

El mosaico cromosómico es la presencia de dos o más líneas celulares presentes en un mismo individuo, es decir, que tienen diferentes constituciones cromosómicas.

Por ejemplo, en un paciente puede tener células con 47 cromosomas y otras con 46; 46, XY/47, XY+21 esto es un paciente con síndrome de Down por mosaicismo; 45, X/46, XX/47, XXX es una paciente con síndrome de Turner y presenta 3 líneas celulares, una monosómica, otra normal y una más trisómica. Se puede sospechar mosaico cuando existan signos y síntomas leves, sin embargo, se requiere confirmar mediante el cariotipo sistemático.

Mosaicismo

Es posible que el pronóstico sea mejor en un paciente con mosaico que con una alteración cromosómica completa.

Puede variar la proporción del mosaico dependiendo de la línea analizada, es decir puede ser diferente en sangre que en fibroblastos, o células germinales. Los mosaicos de alteraciones estructurales son muy raramente observados.

Otro tipo de alteraciones que explican algunos mosaicos y poliploidias son:

  1. Diginia: Óvulo con 46 cromosomas (corpúsculo polar) es fecundado por un espermatozoide normal.
  2. Diandria: Espermatozoide con 46 y óvulo normal con 23 cromosomas.
  3. Dispermia: Óvulo con doble fertilización.

Bibliografía.

Libros básicos:

Guízar Vázquez, J. Jesús: Genética Clínica Diagnóstico y manejo de las enfermedades hereditarias. Manual Moderno. 3ª. Edición México 2001.

Thompson, J.; Thompson, M: Genetics in Medicine , 5th edn WB Saunders, Co. Philadelphia 1991.

Libros de Consulta:

  1. Lisker, R.; Armendares, S.: La genética y Usted Siglo XXI Editores México
  2. Jones, KL Recognizable patterns of human malformations. WB Saunders Co. Philadelphia 1997.
  3. Guízar Vázquez, J. Jesús Zafra de la Rosa: Diagnóstico de síndromes genéticos. Manual Moderno. 3ª. Edición México 1999.

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