Neumología: Enfermedad pulmonar intersticial

Neumopatía intersticial (NI), en un huésped aparentemente inmunocompetente, es un término clínico que incluye un grupo heterogéneo de trastornos de la vía respiratoria inferior agudos y crónicos con muchas causas posibles. Sin embargo, las características clínicas y fisiológicas comunes a todas las NI son disnea de esfuerzo, patrón restrictivo en las pruebas funcionales pulmonares, coexistencia de obstrucción al flujo aéreo, reducción de la capacidad de difusión de monóxido de carbono (DLCO), aumento de la diferencia alveoloarterial de oxígeno (Pao2-Pao2) en reposo o durante el ejercicio y ausencia de infección o neoplasia pulmonares. Las NI abarcan varios trastornos pulmonares agudos y crónicos con grados variables de fibrosis pulmonar.

Sarcoidosis

Introducción

Es una enfermedad granulomatosa sistémica, de etiología desconocida, en la que existe una respuesta exagerada de la inmunidad celular.

Epidemiología

Es relativamente habitual. Afecta algo más a mujeres con el pico de incidencia entre los 20-40 años, aunque parece haber un segundo pico alrededor de los 60 años. La prevalencia es 10-40/100.000 habitantes y parece que afecta con mayor frecuencia a la raza/etnia afroamericana.

Etiología

Su etiología es desconocida. Se cree que está desencadenada por un agente, infeccioso o no, que induce una respuesta granulomatosa en un huésped susceptible. Entre los agentes infecciosos, algunos estudios han aislado Propionibacter acne

Inmunopatogenia

Las células que aparecen inicialmente son los LTh y los monocitos. Los LTh están activados y liberan interleucina 2, interferón y factor de necrosis tumoral (TNF), que atrae otros LTh y les hace proliferar. Todo esto proporciona el sustrato para la formación de la lesión característica de la sarcoidosis, el granuloma.

Anatomía patológica

El dato característico de sarcoidosis activa es el granuloma no necrotizante, aunque no es patognomónico. Está formado por una zona central ocupada por macrófagos, células epitelioides y células gigantes multinucleadas (de tipo Langhans). El núcleo está rodeado de LTh, células plasmáticas y fibroblastos. El granuloma está bien delimitado y, aunque es raro, a veces se observa micronecrosis. Las células gigantes pueden tener inclusiones, como son los cuerpos concoides o de Schaumann, los cuerpos asteroides o los cuerpos residuales. El depósito progresivo de colágeno induce hialinización. El conjunto de LTh, monocitos y granulomas representa la enfermedad activa. Si la enfermedad remite, la inflamación mononuclear y el número de granulomas descienden, quedando una pequeña cicatriz. En los casos de enfermedad crónica la inflamación mononuclear persiste durante años. La coalescencia de granulomas altera la arquitectura pulmonar, produciendo fibrosis, quistes aéreos, bronquiectasias y cambios vasculares, constituyendo el estadio final, en el que los granulomas pueden faltar.

Clínica

La sarcoidosis es una enfermedad sistémica que afecta al pulmón prácticamente siempre. A veces constituye un hallazgo en la radiografía de tórax de un paciente asintomático (disociación clinicorradiológica). En un tercio de los pacientes se presenta de forma aguda (semanas) con síntomas constitucionales (fiebre, malestar, anorexia y pérdida de peso) asociados o no a síntomas respiratorios, como tos, disnea y molestias retroesternales. Se describen dos síndromes en la forma aguda: el síndrome de Löfgren (fiebre, uveítis, artralgias migratorias, eritema nudoso y adenopatías hiliares bilaterales) y el síndrome de Heerfordt-Waldenström, también denominado fiebre uveoparotídea (fiebre, uveítis, parotiditis y parálisis facial).

En el resto de pacientes se presenta de forma insidiosa, a lo largo de meses, con síntomas respiratorios y escasa o nula clínica constitucional.

  • Pulmón. Es la mayor causa de morbimortalidad. Enfermedad intersticial que, en unos pocos pacientes, evoluciona a una fibrosis progresiva. Disnea al esfuerzo, tos seca. A veces sibilancias. Puede producirse afectación endobronquial. El 90% de los pacientes presentan anomalías en la radiografía de tórax en algún momento de la evolución.
  • Vías respiratorias superiores. La mucosa nasal se afecta en el 20% de los casos, con congestión nasal y pólipos. Aparecen granulomas laríngeos en el 5% = disfonía, estridor y sibilancias. Afectación laríngea (asociado a lupus pernio)
  • Ganglios linfáticos. Adenopatías intratorácicas en el 80-90% de los pacientes. Las más frecuentes son las hiliares, típicamente bilaterales y simétricas. También paratraqueales cervicales, supraclaviculares, axilares, epitrocleares e inguinales. Son indoloras y móviles.
  • Piel (35%). La lesión más característica es el lupus pernio y una de las más frecuentes el eritema nudoso, sobre todo en las formas agudas.
  • Ojos (25%). Lo más frecuente es la uveítis anterior y algo menos la coroiditis. A veces hay agrandamiento lagrimal y queratoconjuntivitis seca. Puede haber exoftalmos por infiltración orbitaria.
  • Hígado. Hay afectación histológica, especialmente del territorio periportal, en el 60-90% de pacientes, pero su expresión clínica es rara. Hay hepatomegalia y/o alteraciones enzimáticas en un tercio de los casos. El síntoma más común de la sarcoidosis hepática es la fiebre prolongada, y a veces hay dolor en hipocondrio derecho.
  • Médula ósea. Hay alteración anatomopatológica en el 20-40% de casos, pero clínicamente sólo suele producir una leve anemia, neutropenia y/o trombopenia y a veces eosinofilia.
  • Bazo. Mediante angiografía se detecta alteración en el 50-60% de los casos, pero sólo hay esplenomegalia en el 5-10%.
  • Sistema nervioso (5%). Lo más frecuente es la parálisis de pares craneales, sobre todo del VII, brusca y transitoria.
  • Corazón. Suele ser asintomática, pero puede haber arritmias (frecuentes), fallo congestivo, bloqueos, angina e incluso muerte súbita.
  • Sistema musculoesquelético. Artralgias o artritis en el 25-50% de casos, generalmente de grandes articulaciones, usualmente migratoria. Las lesiones óseas aparecen en el 5% de los pacientes y suelen ser quistes, lesiones en sacabocados o de aspecto reticulado.
  • Sistema endocrinometabólico. Lo más afectado es el eje hipotálamo-hipofisario, apareciendo diabetes insípida.
  • Metabolismo del calcio. Un 10% de pacientes con sarcoidosis presenta hipercalciuria o hipercalcemia, causadas por un aumento en la producción de 1,25 hidroxivitamina D por el granuloma, que provoca aumento en la absorción intestinal de calcio y supresión de la secreción de PTH.
  • Aparato reproductor. En el varón, lo más frecuente es el agrandamiento testicular asintomático y la epididimitis. En la mujer puede afectar al útero, pero no suele afectar al curso del embarazo (de hecho, algunas pacientes mejoran en el embarazo y tras el parto recaen). La esterilidad es rara.
  • Glándulas exocrinas. Es clásico el aumento bilateral de las parótidas, pero sólo da clínica en el 10% de los pacientes. Puede haber xerostomía.
  • Riñón. Se ha descrito alteración glomerular, tubular y vascular, pero es raro encontrar afectación renal primaria. Si hay fallo renal, suele ser por la hipercalciuria.
ESTADIOS CLÍNICA
I III Adenopatías hiliares bilaterales sin afección parenquimatosa
II Adenopatías hiliares bilaterales con afección parenquimatosa reticulonodular
III Afección parenquimatosa sin adenopatías hiliares
IV Fibrosis pulmonar

Diagnóstico

Radiografía de tórax

El 90% de los pacientes presenta anomalías en la radiografía de tórax en algún momento de la evolución de la enfermedad. Lo más característico es la presencia de adenopatías hiliares bilaterales y simétricas que, en ocasiones aparecen calcificadas en “cáscara de huevo”. Cuando hay afectación pulmonar aparecen infiltrados intersticiales bilaterales, especialmente en campos superiores, y, en formas terminales, fibrosis pulmonar. La clasificación de la sarcoidosis, según su forma de presentación en la radiografía de tórax, está muy extendida, pero no tiene valor predictivo de la actividad ni valor pronóstico.

Pruebas de función respiratoria

Demuestran las alteraciones típicas de las enfermedades intersticiales: disminución de la DCLO con patrón restrictivo (disminución de la CPT y la CV). La CV es el indicador más sensible en el curso de la enfermedad. En ocasiones puede haber una limitación al flujo aéreo en fases avanzadas, dando un patrón obstructivo.

Estudios de laboratorio

Muestran linfopenia, a veces eosinofilia, hipergammaglobulinemia y aumento de la VSG. Hay también elevación de los niveles séricos del enzima de conversión de la angiotensina (ECA). No obstante, la elevación de la ECA no es tan fiable para valorar la actividad de la sarcoidosis como se pensaba hace unos años. Hoy en día se utilizan la progresión clínica, radiológica y funcional para valorar la actividad de la enfermedad.

Gammagrafía con galio-67

Suele estar alterada, mostrando un patrón de captación difusa.

Prueba de Kwein

Consiste en la inyección intradérmica de un extracto de bazo con sarcoidosis y posterior biopsia. Ha perdido valor por la dificultad para obtener antígeno homologado, por una estandarización deficiente y por ser potencial transmisor de enfermedades. La respuesta a las pruebas cutáneas de hipersensibilidad retardada puede estar disminuida durante los periodos de actividad de la enfermedad (anergia cutánea).

LBA

Muestra un aumento de linfocitos (fundamentalmente linfocitos T helper, CD4), por lo que el cociente CD4/CD8 está aumentado (los valores normales del índice CD4/CD8 son de 0,4-1,8, y se considera muy sugestivo de sarcoidosis los niveles superiores a 3,5).

Confirmación histopatológica

Para el diagnóstico de sarcoidosis resulta imprescindible la demostración de granulomas sarcoideos en muestras histológicas dentro de un contexto clínico y radiológico compatible. La biopsia transbronquial es la más útil para la demostración de los granulomas, por su alta sensibilidad. Puede realizarse de las lesiones cutáneas (excepto del eritema nodoso). La elección de otros órganos para la práctica de biopsias dependerá de su afectación.

Tratamiento

El tratamiento de la sarcoidosis es controvertido, debido a que la enfermedad puede remitir espontáneamente, y a la variabilidad de las manifestaciones clínicas iniciales, su gravedad y evolución. El tratamiento inicial consiste en la administración de glucocorticoides. No existe consenso respecto al inicio, duración, dosis e indicaciones. En la sarcoidosis pulmonar, los glucocorticoides son eficaces a corto y a medio plazo, pero no está demostrado que modifiquen el curso de la enfermedad. En el estadio I no está indicado el tratamiento debido a la elevada frecuencia de resolución espontánea. En los estadios II y III, se instaurará tratamiento si existe sintomatología y/o alteraciones funcionales respiratorias; cuando no hay sintomatología o alteraciones funcionales, el tratamiento debe iniciarse a los 6 meses del diagnóstico si persisten los infiltrados intersticiales o cuando existan signos de progresión de la enfermedad. En el estadio IV, deben tratarse todos los pacientes, aunque en general responden mal a los glucocorticoides. La dosis inicial es de 40 mg/día de prednisona, o dosis equivalente de otro glucocorticoide por vía oral durante un mes, que se disminuye de forma paulatina. El tiempo de tratamiento debe ser como mínimo de 1 año para la forma pulmonar y de 2 años para la extratorácica.

Pronóstico

Es una enfermedad granulomatosa sistémica de causa desconocida, con tendencia a la resolución (ya sea espontánea o con tratamiento esteroideo). En un tercio de los casos se produce remisión espontánea en 1-2 años; otro tercio muestra progresión y el resto permanecen estables. La mortalidad atribuible a la sarcoidosis es de un 10%.

Síndromes de hemorragia alveolar

Síndrome de Goodpasture

Aunque actualmente suelen usarse de forma indistinta, clásicamente se ha hecho una distinción entre “síndrome” y “enfermedad” de Goodpasture. Se denomina síndrome de Goodpasture o síndrome renopulmonar a la combinación de hemorragia pulmonar y glomerulonefritis. En su diagnóstico diferencial se incluyen patologías no autoinmunes (como la neumonía por Legionella), pero suele ser manifestación de una enfermedad autoinmune.

CAUSAS INMUNOLÓGICAS DEL SÍNDROME RENO-PULMONAR CAUSAS NO INMUNOLÓGICAS DEL SÍNDROME RENO-PULMONAR
1. Enf. Goodpasture 2. Vasculitis ANCA + (Wegener, PAN microscópica) 3. GMN rápidamente progresiva de tipo III 4. LES 5. Púrpura de Schönlein-Henoch 6. Crioglobulinemia mixta esencial 1. Edema agudo de pulmón en paciente con insuficiencia renal crónica 2. Infección por Legionella 3. Trombosis de vena renal asociada a tromboembolismo pulmonar

Se denomina Enfermedad de Goodpasture o enfermedad antimembrana basal al síndrome de Goodpasture de causa autoinmune mediado por anticuerpos contra la membrana basal glomerular. La enfermedad de Goodpasture se debe a anticuerpos contra un epítopo del colágeno IV, expuesto al sistema inmune tras infección o exposición a oxidantes, tabaco o disolventes. Se presenta en dos picos (varones de unos 20 años, y ambos sexos a los 60-70 años).

Clínica

Puede debutar con síndrome renopulmonar florido o con síndrome nefrítico (hemoptisis de repetición (es el síntoma más frecuente), disnea, tos, crepitantes pulmonares, orina oscura, palidez, anemia, fiebre.

Diagnóstico

  • Rx: infiltrados alveolares bilaterales en campos inferiores, en fases crónicas patrón intersticial.
  • Capacidad de transferencia CO (DLCO): aumentada. Es la prueba funcional más útil para el diagnóstico de hemorragia alveolar
  • Para su diagnóstico es precisa la biopsia renal, que demuestra una lesión similar a la glomerulonefritis extracapilar de tipo I, con depósitos lineales de IgG en la membrana basal glomerular, y semilunas extracapilares.

Pronóstico

Malo. 50% de supervivencia a los 2 años. Causa más frecuente de muerte = hemorragia pulmonar.

Tratamiento

El tratamiento consiste en inmunosupresión con corticoides y ciclofosfamida, asociada a plasmaféresis (ésta última está especialmente indicada en el caso de hemoptisis). La respuesta a plasmaféresis es pobre en pacientes con fibrosis en la biopsia, con oliguria o con necesidad de diálisis. El trasplante renal es posible, pero se suele posponer hasta que el paciente tiene anticuerpos circulantes indetectables.

Hemosiderosis pulmonar idiopática

  • Epidemiología: más frecuente en jóvenes
  • Etiología desocnocida
  • Clínica: síndrome de hemorragia alveolar sin afectación del riñón ni de otros órganos. Anemia ferropénica. Fibrosis pulmonar
  • Diagnóstico de exclusión. La biopsia muestra hemosiderosis sin inflamación, vasculitis, necrosis, granulomas ni anticuerpos anti membrana basal
  • Tratamineto: Corticoides, tratamiento de la anemia

Neumonías eosinófilas

Las eosinofilias pulmonares son un grupo heterogéneo de neumonitis intersticiales caracterizadas por la presencia de infiltrados pulmonares eosinofílicos y de eosinofilia en sangre periférica.

Síndrome de Löeffler

Puede ser tanto idiopática como debida a fármacos o a hipersensibilidad al Áscaris lumbricoides, en cuyo caso el tratamiento será el mebendazol. Tiene un curso benigno y cursa con infiltrados pulmonares intersticiales y/o alveolares migratorios y mínimas manifestaciones clínicas.

Neumonía eosinófila aguda

Debuta con una clínica similar a la de una neumonía infecciosa, con fiebre alta, tos, disnea, mialgias, crepitantes auscultatorios e hipoxemia grave. La radiografía de tórax muestra infiltrados pulmonares alveolointersticiales bilaterales (similares al síndrome de dificultad respiratoria del adulto) y ausencia de historia de asma. Existe eosinofilia objetivable en el LBA, pero no es constante en sangre periférica. Suele evolucionar bien, con buena respuesta a los corticoides sistémicos y no recidiva.

Neumonía eosinófila crónica

Suele afectar a mujeres de edad avanzada con antecedentes de asma intrínseco y tiene una evolución subaguda, con importantes síntomas generales (fiebre, sudoración nocturna, tos, anorexia, pérdida de peso) de semanas o meses de duración. Suele asociarse a una historia de asma en la mitad de los casos. Típicamente la radiografía de tórax muestra infiltrados bilaterales periféricos (imagen en negativo del edema agudo de pulmón). El diagnóstico de neumonía eosinófila crónica se establece mediante una situación clínico-radiológica compatible junto con el hallazgo de eosinofilia en sangre periférica. Además, habitualmente se realiza una fibrobroncoscopia, donde un lavado broncoalveolar con abundantes eosinófilos (entre 30-50%) termina de confirmar el diagnóstico. Tiene una respuesta espectacular a los corticoides, con rápida mejoría de la clínica, radiología y disminución de la eosinofilia sanguínea. Sin embargo, son típicas las recaídas tras la suspensión del tratamiento, lo que obliga a la administración de una dosis de mantenimiento de corticoides a largo plazo.

Síndrome hipereosinofílico

Es más frecuente en varones de edad media. Se caracteriza por eosinofilia periférica (>1.500/μl) durante 6 o más meses (en ausencia de una causa objetivable) y disfunción de múltiples órganos y sistemas por infiltración difusa por eosinófilos (corazón, pulmón, hígado, piel, sistema nervioso). El corazón es el órgano más afectado y la principal causa de morbimortalidad. Se trata con corticoides y/o hidroxiurea.

Las eosinofilias pulmonares pueden ser también debidas a infestaciones parasitarias o reacciones a fármacos como sulfamidas, hidralacina, nitrofurantoína o clorpropamida. La eosinofilia pulmonar por fármacos suele cursar con tos, disnea, fiebre y escalofríos. Radiográficamente presentan un patrón reticulonodular en las bases y su tratamiento consiste en la retirada del fármaco y si no responde se puede probar con corticoides.

Aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA)

Se estima que complica el 1-2% de los casos de asma crónica, sobre todo corticodependiente, y un 10-15% de los casos de fibrosis quística. La aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA) es debida a una reacción inmunológica de hipersensibilidad, fundamentalmente de tipo I o III, frente a la colonización crónica de la vía aérea por Aspergillus fumigatus.  La ABPA suele afectar a pacientes de cualquier edad, con historia previa de asma bronquial, sobre todo si han sido tratados con corticoides, pues éstos favorecen el crecimiento intrabronquial del hongo. Se manifiesta típicamente por clínica de asma (tos, disnea y sibilancias), junto con febrícula, malestar y expectoración de auténticos tapones mucosos marronáceos. La radiografía de tórax muestra infiltrados pulmonares recurrentes junto a bronquiectasias centrales en dedo de guante. Existen unos criterios mayores y otros menores para el diagnóstico de la enfermedad. El tratamiento de la ABPA son los corticoides por vía sistémica.

Fibrosis pulmonar idiopática

Es una enfermedad de etiología desconocida, cuya base histológica es el patrón de neumonía intersticial usual. Su incidencia es muy variable. Se conoce también como alveolitis fibrosante criptogénica.

Inmunopatogenia

Consiste en una respuesta inflamatoria de etiología desconocida que desemboca en una fibrosis del tejido pulmonar. Macrófagos activados producen citocinas (LT B4 e IL-8), que atraen polimorfonucleares (PMN) y eosinófilos (cuyos productos provocan lesiones locales y aumentan la permeabilidad de los neumocitos tipo I), y sustancias estimulantes de los fibroblastos (factor de crecimiento derivado de las plaquetas) del intersticio y paredes alveolares. Finalmente, la fibrosis afecta a los vasos, oblitera los alveolos y retrae las vías aéreas terminales, formándose áreas quísticas recubiertas de epitelio bronquial.

Anatomía patológica

Se corresponde con el patrón de neumonía intersticial usual. El hallazgo inicial es el foco fibroblástico, que se suele observar en el centro de las lesiones fibróticas. El principal criterio diagnóstico desde el punto de vista histológico es el aspecto parcheado, en el que se alternan zonas de marcada fibrosis con otras de parénquima normal. La inflamación, si existe, es escasa. Son frecuentes y muy características las lesiones en panal de abeja, compuestas por quistes en el espacio aéreo distal con marcada fibrosis

Clínica

Suele tratarse de pacientes alrededor de los 50 años. Además de disnea de esfuerzo y tos seca, aparecen síntomas generales (astenia, anorexia, pérdida de peso, artralgias). La exploración puede evidenciar crepitantes secos (“en velcro”) bibasales al final de la inspiración (teleinspiratorios), taquipnea, cianosis, acropaquias (dato frecuente pero tardío) y, en casos avanzados, cor pulmonale y fallo cardiaco derecho.

Diagnóstico

Estudios de imagen.

La radiografía de tórax muestra como patrón más común el reticular (densidades lineales o curvilíneas) o reticulonodular (densidades nodulares superpuestas al anterior), que aparecen como infiltrados difusos con preferencia en campos inferiores. Con la progresión, aparece el llamado “pulmón en panal”, que representa el estadio terminal de la enfermedad y consiste en múltiples espacios quísticos o densidades anulares de 5 a 10 mm de diámetro. Junto a esto, aparecen también cambios bronquiectásicos por tracción. La radiografía muestra pérdida de volumen pulmonar, salvo que se asocie a enfermedad obstructiva. La TC de alta resolución (TCAR) es en actualidad fundamental para el diagnóstico. El patrón considerado típico de neumonía intersticial usual es aquél en el que se observa afectación basal y subpleural heterogénea, con patrón en panal, con o sin bronquiectasias por tracción; estos hallazgos, junto a un cuadro clínico típico, permiten establecer el diagnóstico sin necesidad de biopsia. Sin embargo, los patrones radiológicos de probable, indeterminada y diagnóstico alternativo requieren la realización de una biopsia quirúrgica.

Función pulmonar.  

Se encuentra disminución de CPT, CV, VR y CFR. También pueden reducirse CVF y FEV1, pero la relación FEV1/CVF se mantiene o aumenta. Existe, por tanto, una alteración ventilatoria restrictiva parenquimatosa. La disminución de la DLCO es muy frecuente y, por lo general, precede a la disminución de los volúmenes. Hay hipoxemia, que típicamente empeora con el esfuerzo. Inicialmente, los volúmenes pueden ser normales, sobre todo si hay EPOC asociada.

Fibrobroncoscopia.

La biopsia transbronquial rara vez proporciona el diagnóstico. Normalmente se requiere biopsia por videotoracoscopia o biopsia pulmonar abierta (se prefiere la primera). Dada la naturaleza heterogénea de la enfermedad, casi siempre se requiere una técnica quirúrgica para el diagnóstico por el mayor tamaño de muestra. En el LBA de pacientes con FPI, se aprecia un aumento de polimorfonucleares (≥ 20%) y de eosinófilos (hasta un 4%). Los linfocitos no suelen aumentar, y si lo hacen, indica mejor pronóstico.

Tratamiento y pronóstico

Se trata de una enfermedad pulmonar fibrosante crónica de características heterogéneas y de curso variable con mal pronóstico sin tratamiento (supervivencia del 50% a los 5 años). Existen múltiples comorbilidades que pueden influir en el pronóstico (reflujo gastroesofágico, infecciones, TEP, enfermedad coronaria, SAHS, depresión, enfisema, hipertensión pulmonar, cáncer de pulmón). Hasta hace pocos años se empleaban combinaciones de corticoides, azatioprina y acetilcisteína. Dichos regímenes se han abandonado por su toxicidad y ausencia de beneficios clínicos. Hoy en día, el manejo terapéutico se basa en:

  • Tratamiento de soporte: oxígeno suplementario, vacunación de gripe estacional y neumococo, rehabilitación pulmonar e identificación y tratamiento activo de comorbilidades. Podría ser beneficioso el tratamiento antirreflujo esofágico.
  • Tratamiento antifibrótico directo: con pirfenidona o con nintedanib, nuevos agentes orales que han demostrado retrasar el declive de la CVF en la FPI leve y moderada. Aún se desconoce: su impacto en la supervivencia, su papel en la enfermedad avanzada, cuándo iniciar cada agente y cómo elegir entre ellos, o la posibilidad de combinarlos.
  • Considerar la inclusión en ensayos clínicos en centros de referencia.
  • Considerar la inclusión en lista de trasplante pulmonar: en pacientes con enfermedad progresiva sin otras contraindicaciones para el trasplante. La tendencia es incluir precozmente en la lista a los pacientes candidatos, pues parece mejor estrategia que esperar a que se deteriore su situación clínica.

Fibrosis pulmonar por fármacos

Los fármacos que más frecuentemente pueden ocasionar enfermedad pulmonar intersticial son la amiodarona, el metotrexate, la nitrofurantoína, el busulfán y la bleomicina.

Amiodarona

La toxicidad pulmonar intersticial por amiodarona es más frecuente a dosis altas y puede aparecer tras años de tratamiento o tras pocas semanas. Dosis >400 mg/día provocan neumotoxicidad en el 5-15% de pacientes, mientras que dosis ≤200 mg/día (la más habitual) en torno al 1.5%. Afecta más a lóbulos superiores, especialmente a pulmón derecho. Es muy típica la presencia, tanto en LBA como en AP, de macrófagos espumosos y neumocitos con inclusiones lamelares. Mejora con la suspensión del fármaco y añadiendo corticoides. Puede dar distintos cuadros anatomoclínicos:

  • Neumonitis intersticial: lo más frecuente, 2/3 de los casos. Clínica típica de EPID, con tos seca, disnea progresiva, y en ocasiones febrícula o astenia. Radiológicamente infiltrados intersticiales periféricos de predominio superior, sobre todo lóbulo superior derecho.
  • Neumonitis organizada: menos frecuente, 25-30%. Clínica de tos, disnea, expectoración y fiebre aguda, o cuadro constitucional subagudo, con infiltrados alveolares únicos o parcheados. Se confunde habitualmente con una neumonía
  • Neumonitis fibrosante: primaria o como evolución de neumonitis intersticial, 5-7%. Clínica de fibrosis, con escasa tos y mucha disnea e hipoxemia. Radiológicamente infiltrados reticulonodulillares y bronquiectasias por tracción.
  • Neumonitis rápidamente progresiva con SDRA: rara, aguda, más frecuente post-neumonectomía o tras infusión de contraste yodado.
  • Nódulos pulmonares: habitualmente periféricos o subpleurales en campos superiores.
  • Hemorragia pulmonar: lo más infrecuente.

Bleomicina

El antineoplásico con mayor toxicidad pulmonar (20%), dosis dependiente y edad-dependiente. Se precede de descenso de la DLCO. Revierte o mejora con suspensión y corticoides.

Metotrexate

La clínica es idéntica a la producida por la amiodarona, pero, además, es característica la presencia de granulomas y eosinofilia. No es dosis dependiente. El proceso es casi siempre reversible, con o sin corticoides. No hay disminución de la DLCO hasta que no aparece la clínica.

Nitrofurantoína

Característicamente puede producir neumonitis eosinófila aguda, como consecuencia de la toxicidad aguda, que se manifiesta con fiebre, tos y disnea. La toxicidad crónica por nitrofurantoína produce una neumonitis intersticial por fibrosis que se manifiesta con tos seca y disnea.

Alteraciones pulmonares en las colagenosis

Artritis reumatoide

La afectación más frecuente de la artritis reumatoide (AR) también es la pleural. La evidencia radiológica de enfermedad intersticial aparece en un 20% de casos, sobre todo en pacientes varones con títulos altos de factor reumatoide siendo el patrón más frecuente el de neumonía intersticial usual. Hay casos en los que la afectación pulmonar precede a la articular. Otras alteraciones pulmonares que aparecen son nódulos reumatoideos pulmonares, incluyendo síndrome de Caplan (nódulos pulmonares en pacientes afectados de neumoconiosis), bronquiolitis obliterante (a veces asociada al tratamiento con D-penicilamina) o enfermedad intersticial por los fármacos empleados (sales de oro, metotrexato…), hipertensión pulmonar y neumonía organizada

Lupus eritematoso sistémico

Aunque aproximadamente la mitad de los pacientes desarrollan enfermedad pulmonar, la enfermedad intersticial crónica y progresiva es rara. La afectación pulmonar más frecuente es la pleuritis, con o sin derrame pleural (suele ser un exudado, a menudo bilateral).

Otras manifestaciones pulmonares del lupus eritematoso sistémico (LES) son atelectasias, debilidad diafragmática que ocasiona pérdida de volumen pulmonar, hipertensión pulmonar, hemorragia alveolar y neumonía organizada. La llamada neumonitis lúpica es rara y se caracteriza por una capilaritis que origina hemorragia alveolar.

Polimiositis/Dermatomiositis

La enfermedad intersticial aparece en un 5-10% de los pacientes, sobre todo cuando hay anticuerpos anti Jo-1, dirigidos contra la histidilo tARN- sintetasa (o síndrome antisintetasa).

Esclerodermia

Es la enfermedad de este grupo que presenta con más frecuencia afectación intersticial (casi dos tercios de los pacientes), generalmente de predominio en lóbulos inferiores, siendo ésta la alteración pulmonar más frecuente. También es común la hipertensión pulmonar, con o sin fibrosis.

Sjögren

La afectación se caracteriza por infiltración linfocítica intersticial (neumonía intersticial linfocítica). Es común en el síndrome primario. Puede comportarse como un linfoma de bajo grado. También puede haber bronquiolitis obliterante.

Espondilitis anquilopoyética

En fases avanzadas puede aparecer enfermedad bilateral apical fibrobullosa. Los pacientes pueden tener tos y disnea, pero generalmente se encuentran asintomáticos. Con la evolución se puede producir distorsión completa del pulmón y retracción hiliar hacia arriba.

Histiocitosis de las células de Langerhans

Histiocitosis X o granulomatosis de células de Langerhans o granuloma eosinófilo. La histiocitosis X se caracteriza por una infiltración broncovascular por células del sistema monocítico-macrofágico que ocasiona progresivos cambios estructurales en el pulmón, y termina produciendo una fibrosis, que determina una insuficiencia respiratoria. En la patogenia de la histiocitosis X se ha implicado el tabaquismo, debido a que la enfermedad es rara en no fumadores y a que el pulmón de los fumadores contiene más células de Langerhans que el de los no fumadores.

Clínica

La enfermedad afecta a adultos jóvenes, fumadores, y se manifiesta con tos y disnea de esfuerzo progresiva. Un 25% de los casos debuta en forma de neumotórax espontáneo. En ocasiones se asocia a quistes óseos solitarios en el cráneo, huesos largos, costillas y pelvis. También puede asociarse a diabetes insípida en un 15% de los casos, teniendo en estos casos un peor pronóstico.

La radiografía de tórax muestra infiltrados intersticiales con pequeños espacios quísticos de predominio en campos superiores. En fases avanzadas aparecen zonas con patrón en panal de abeja. En la TACAR se observan con claridad los quistes aéreos, con paredes bien definidas, y sus hallazgos orientan al diagnóstico. El patrón ventilatorio también muestra aumento de los volúmenes pulmonares y disminución de la DLCO. Aunque puede mostrar un patrón obstructivo, según progresa la enfermedad predomina la alteración ventilatoria restrictiva.

Diagnóstico

TACAR

Se establece por los hallazgos de la TACAR, la biopsia transbronquial y el LBA, en el que las células de Langerhans suponen más del 5% de las células. En caso de duda, debe recurrirse a la biopsia transbronquial o pulmonar abierta. Las células de Langerhans de la histiocitosis X tienen antígenos en su superficie que pueden ser identificados mediante anticuerpos monoclonales, como el CD1 o la proteína S-100 y por la presencia de inclusiones citoplasmáticas, denominadas gránulos de Birbeck, visibles con microscopia electrónica.

Radiología

Las alteraciones predominan en lóbulos superiores y medios. Nódulos pulmonares bilaterales que progresan a patrón intersticial reticulonodular y finalmente apanalamiento. Neumotórax.

Tratamiento

El pronóstico es variable, ya que la enfermedad puede resolverse espontáneamente, permanecer estable o evolucionar a la fibrosis pulmonar. La sintomatología y las alteraciones funcionales y radiográficas pueden mejorar con el abandono del hábito tabáquico. Se han empleado la penicilamina y los corticoides, con resultados variables.

Linfangioleiomiomatosis

La linfangioleiomiomatosis es una rara enfermedad multisistémica de causa desconocida, que afecta casi exclusivamente a mujeres en edad fértil, por lo que es probable que intervengan factores hormonales en su patogenia. Se caracteriza por la proliferación anormal de células musculares lisas en localización peribronquiolar, perivascular, perilinfática y en el intersticio pulmonar.

Clínica

Aparte de los síntomas propios de las EPI, la linfangioleiomiomatosis se caracteriza por presentar neumotórax recidivante (69%), quilotórax (23%), hemoptisis (20%). La presencia de quilotórax, aunque es muy infrecuente, es muy característica de esta enfermedad. Existe una frecuente asociación (60% de los casos) con angiomiolipomas renales. En las fases más evolucionadas de la enfermedad, la radiografía de tórax y la TACAR muestran imágenes quísticas de pared fina, sin predominio zonal. En un contexto clínico apropiado, las imágenes de la TACAR son muy indicativas del diagnóstico. El patrón espirométrico muestra generalmente un trastorno obstructivo, junto con un aumento de volúmenes pulmonares. Es característica la disminución de la DLCO.

Diagnóstico

El diagnóstico definitivo se establece mediante estudio histológico por biopsia transbronquial o biopsia pulmonar abierta. El anticuerpo monoclonal HMB-45 tiñe de forma selectiva la proliferación muscular de la linfangioleiomiomatosis.

Tratamiento

Dada la posible intervención de factores hormonales en la patogenia, clásicamente se han empleado diversas terapias hormonales e incluso la realización de ooforectomía. Actualmente el uso de sirolimus (un inhibidor del mTOR) parece que estabiliza la función pulmonar, medida en FEV1, y mejora la calidad de vida de los pacientes.

Pronóstico

Se trata de una enfermedad de mal pronóstico. La mayoría de los casos evoluciona hacia la destrucción microquística difusa de los pulmones, que conduce a la insuficiencia respiratoria grave, muriendo a los 7-8 años del diagnóstico.

Proteinosis alveolar

La proteinosis alveolar realmente no es una enfermedad intersticial, ya que no hay proceso inflamatorio. Se produce al acumularse en los alvéolos un material proteináceo PAS positivo rico en fosfolípidos. La enfermedad tiene tres posibles causas: primaria, llamada también adquirida, secundaria y congénita. La primaria o adquirida es rara, con una incidencia aproximada de 1/100.000 habitantes, y predomina en varones de 20-50 años; se produce por una incapacidad de los macrófagos de procesar y eliminar los componentes tensioactivos del surfactante; es un proceso autoinmunitario en el que se produce un anticuerpo precipitante de tipo IgG dirigido contra el factor estimulante de las colonias de los granulocitos y macrófagos (GM-CSF), necesario para que los macrófagos alveolares procesen los fosfolípidos del surfactante. La secundaria se origina por la acumulación del material referido en relación con situaciones diversas, como la inhalación de sílice, aluminio, otros polvos inorgánicos, e incluso con trastornos hematológicos. La congénita se transmite de forma autosómica recesiva y se debe a una mutación en los genes que codifican las proteínas del surfactante B o C (SP-B, SP-C) o ABCA3, un lípido transportador que se expresa en los neumocitos tipo II, cuyo resultado es la producción de proteínas del surfactante anómalas que se acumulan en el alvéolo.

Clínica

La clínica consiste en disnea de curso lentamente progresivo, que suele acompañarse de tos seca, pérdida de peso y febrícula. En la auscultación pulmonar, se evidencian crepitantes teleinspiratorios. Es frecuente encontrar en la analítica sanguínea hipergammaglobulinemia y elevación de la LDH. La radiografía muestra un patrón de consolidación de los espacios aéreos bilateral y perihiliar, que recuerda al del edema pulmonar. Estos pacientes tienen mayor riesgo de padecer infecciones por Nocardia, M. avium y P. carinii.

Diagnóstico

El diagnóstico se basa en el análisis del líquido del LBA, que presenta un aspecto lechoso y contiene macrófagos cargados de lípidos y grandes cantidades de un material extracelular eosinófilo PAS positivo. La presencia de anticuerpos anti-GM-CSF en sangre o en el líquido del LBA es diagnóstica de la forma adquirida de la enfermedad. A veces se requiere biopsia transbronquial o quirúrgica.

Tratamiento

El tratamiento consiste en lavado pulmonar completo, que sólo se realiza en casos de enfermedad progresiva y deterioro funcional importante. En la forma primaria se pueden emplear el GM-CSF por vía subcutánea o inhalada, el rituximab o la plasmaféresis. Se han descrito casos de proteinosis alveolar primaria con remisión espontánea.

Granulomatosis broncocéntrica

Más que una entidad concreta, este término hace referencia a un patrón histológico de afectación granulomatosa centrada en las vías respiratorias inferiores. La afectación de los vasos es rara, a diferencia de las vasculitis y los procesos angiocéntricos. En muchos casos se encuentran datos de hipersensibilidad al Aspergillus o a otros hongos en pacientes asmáticos, por lo que en estos casos se considera una manifestación histológica de la micosis broncopulmonar alérgica. En pacientes no asmáticos se ha relacionado con la artritis reumatoide o infecciones por tuberculosis, histoplasmosis o nocardiosis.

La radiografía de tórax muestra lesiones nodulares, generalmente únicas, con predominio en lóbulos superiores. El tratamiento con corticoides consigue buenos resultados, aunque puede haber recidivas.

Afectación pulmonar en la amiloidosis

Anatomía patológica

Depósito extracelular de amiloide, un material proteináceo, cristalino, fibrilar e insoluble.

Métodos complementarios

Radiología

Si el depósito es localizado, aparece como uno o varios nódulos. Si el depósito es generalizado, produce imagen intersticial diseminada (patrón reticulonodular o miliar).

Biopsia transbronquial

Tinción con rojo Congo. Diagnóstico de seguridad.

Bibliografía

Harrison’s: Principios de Medicina Interna, 20.ª edición. JL Jameson, A Fauci, D Kasper, S Hauser, D Longo, J Loscalzo. McGraw Hill, 2019.

Farreras-Rozman: Medicina Interna, 18.ª edición. C Rozman, F Cardellach, JM Ribera, A de la Sierra. Elsevier, 2016

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